Từ thế kỷ thứ V TCN, con người bắt đầu xuất hiện ở Phú Quốc, mang đặc trưng của văn hoá Óc Eo, không có dấu hiệu người Khmer ở đây.[4]

Năm 1671, một người Hoa tên Mạc Cửu (Mạc Kính Cửu), quê ở Lôi Châu tỉnh Quảng Đông, mang cả gia đình, binh sĩ và một số sĩ phu khoảng 400 người lên thuyền rời khỏi Phúc Kiến. Sau nhiều ngày lênh đênh trên biển cả, phái đoàn Mạc Cửu đổ bộ lên một vùng đất hoang trong vịnh Thái Lan. Sau khi dò hỏi và biết vùng đất này thuộc ảnh hưởng Chân Lạp, phái đoàn liền tìm đường đến Oudong xin tị nạn, nhưng lúc đó nội bộ Chân Lạp có loạn.

Năm 1680, Mạc Cửu lập ấp rải rác từ Vũng Thơm, Trủng Kè, Cần Vọt, Rạch Giá, Cà Mau. Hà Tiên trở thành thương cảng quan trọng, thôn ấp định cư nằm sát mé biển, thuận tiện cho ghe thuyền tới lui, hoặc ở đất cao theo Giang thành, sông Cái Lớn, sông Gành Hào, Ông Đốc để canh tác. Ông lập ra 7 sòng bạc dọc bờ biển: Mán Khảm (hay Mang Khảm[5], Peam[6]), Long Kỳ (Ream), Cần Bột (Kampot), Hương Úc (Kampong Som), Sài Mạt[7] (Cheal Meas hay Banteay Meas), Linh Quỳnh (Kiri Vong)[8] và Phú Quốc (Koh Tral[9]). Thủ phủ đặt tại Mán Khảm[10] (tức Hà Tiên), sau đổi thành Căn Khẩu[11] (Căn Kháo hay Căn Cáo). Tiếng đồn vang xa, lưu dân gốc Hoa từ khắp nơi trong vịnh Thái Lan xin vào đây lập nghiệp, dần dần vùng đất này trở thành một lãnh địa phồn vinh với tên gọi mới: Căn Khẩu Quốc. Đảo Koh Tral[12] cũng đổi tên thành Phú Quốc (vùng đất giàu có).

Năm 1708, Mạc Cửu liên lạc được với Chúa Quốc Nguyễn Phúc Chu.

Năm 1714, Mạc Cửu xin làm thuộc hạ của chúa Nguyễn và được phong chức tổng binh cai trị đất Căn Khẩu.

Năm 1724, Mạc Cửu dâng luôn toàn bộ đất đai và được phong làm đô đốc cai trị lãnh thổ Căn Khẩu, đổi tên thành Long Hồ dinh.

Từ 1729, Long Hồ dinh nổi tiếng là vùng đất trù phú nhất vịnh Thái Lan.

Năm 1735, Mạc Cửu mất, con là Mạc Sĩ Lân, sau đổi thành Mạc Thiên Tứ, được phong làm đô đốc, kế nghiệp cha cai trị Long Hồ dinh. Gia đình họ Mạc được Ninh vương Nguyễn Phúc Chú nâng lên hàng vương tôn. Long Hồ dinh đổi tên thành Hà Tiên trấn.

Năm 1739, Mạc Thiên Tứ lập thêm bốn huyện: Long Xuyên (Cà Mau), Kiên Giang (Rạch Giá), Trấn Giang (Cần Thơ) và Trấn Di (Bắc Bạc Liêu).

Năm 1755, Nặc Nguyên nhờ Mạc Thiên Tứ dâng chúa Nguyễn lãnh thổ hai phủ Tầm Bôn (Tân An) và Lôi Lập (Gò Công) để được về Nam Vang cai trị. Năm 1758, chúa Nguyễn đưa Nặc Tôn (Ang Ton II) lên làm vua và được tặng thêm lãnh thổ Tầm Phong Long (Châu Đốc và Sa Đéc). Nặc Tôn tặng riêng Mạc Thiên Tứ lãnh thổ 5 phủ miền đông nam Chân Lạp: Hương Úc (Kampong Som), Cần Bột (Kampot), Châu Sum[13] (Chân Sum[14] có thể là Trực Sâm, Chưng Rừm (Chhuk nay thuộc tỉnh Kampot, Chân Sum cũng có thể là phủ Chân Sum (còn gọi là Chân Chiêm) nằm giữa Châu Đốc và Giang Thành[15], nay là vùng Bảy Núi An Giang (nơi có núi Chân Sum)[16].), Sài Mạt (Cheal Meas hay Banteay Meas) và Linh Quỳnh (Kiri Vong). Năm phủ này là vùng duyên hải (ven bờ Vịnh Thái Lan) từ Srae Ambel tỉnh Koh Kong (tức Cổ Công, giáp với vùng người Thái (Xiêm La) kiểm soát) cho đến Mang Khảm (Peam), bờ đất liền đối diện phía Đông Bắc đảo Phú Quốc, đã được Mạc Thiên Tứ dâng hết cho Võ vương Nguyễn Phúc Khoát. Võ vương sáp nhập tất cả các vùng đất mới vào trấn Hà Tiên, giao cho Mạc Thiên Tứ cai trị.

Năm 1770, nhà truyền giáo Pierre Pigneu de Béhaine (Bá Đa Lộc) đặt chân lên Phú Quốc và xác nhận cư dân ở đây sử dụng tiếng Việt để giao tiếp, không sử dụng tiếng Khmer.

Năm 1822, đại sứ nước Anh John Crawfurd trên hành trình đi sứ Xiêm và Cochin China [Việt Nam] đã ghé thăm và khám phá đảo Phú Quốc.[17] Ngày 13 tháng 3 năm 1822, Crawfurd neo tàu để lên hòn đảo lớn nhất ở hướng tây bắc. Đảo này có nhiều người sinh sống, họ mến khách và họ toàn là người Cochin China. Trên đảo cũng có người Hoa gốc Hải Nam nên dễ dàng cho đoàn của Crawfurd thông dịch. Crawfurd được người trên đảo bảo rằng đoàn người của ông là những người châu Âu đầu tiên mà họ thấy ghé thăm đảo. Ông nhận thấy người dân trên đảo khá cởi mở, già trẻ, gái trai không thấy bị lễ giáo ràng buộc nhiều. Crawfurd trao đổi với các vị quan trên đảo thông qua người thông dịch gốc Hoa của mình. Thực ra họ chỉ dùng bút đàm [viết chữ Hán], chứ không cần hé môi một lời nào. Đảo này tiếng Cochin China gọi là Phu-kok [Phú Quốc], tiếng Thái là Koh-dud, hoặc "đảo xa xôi". Tiếng Campuchia thì gọi đảo này là Koh-trol, hay đảo con thoi. Bản đồ cũ thì gọi là Quadrole. Đây là đảo lớn nhất phía đông vịnh Xiêm, dài không dưới 34 dặm. Sản vật quý giá nhất trên đảo là lignum aloes hay agila wood [trầm hương]. Dân số Phu-kok từ 4-5 nghìn người, hầu hết là người Việt, một số ít là người Hoa tạm trú [người Khách]. Người dân trên đảo, ngoài trồng cây ăn trái và rau cải, họ trồng nhiều nhất là Convolvulus batatas [khoai lang]. Họ nhập lúa gạo từ Kang-kao [Cảng Khẩu, Hà Tiên]. Đa số dân Phu-kok làm nghề đánh cá, sống chủ yếu ở bờ Đông của đảo. Ngày 17 tháng 3 năm 1822, Crawfurd rời Phu-kok đi Bangkok.[17] Năm 1855, Hoàng để Napoleon III của Pháp xác nhận Phú Quốc thuộc chủ quyền Việt Nam.[4]

Thời Pháp thuộc, Pháp đặt Phú Quốc làm đại lý hành chính, thuộc hạt thanh tra Kiên Giang, rồi Rạch Giá. Ngày 1 tháng 8 năm 1867, Phú Quốc thuộc hạt Hà Tiên. Ngày 25 tháng 05 năm 1874, Pháp thành lập hạt Phú Quốc, bao gồm các đảo nằm trong khu vực 100°Đ - 102°Đ và 9°B - 11°30'B. Đồng thời, Pháp còn mở cảng Dương Đông cho tàu thuyền các nước vào buôn bán.

Ngày 16 tháng 06 năm 1875, giải thể hạt Phú Quốc, tái lập tổng thuộc hạt Hà Tiên, gồm 5 thôn: Lạc Hiệp, An Thới, Dương Quốc, Hàm Ninh, Phú Dữ.

Từ ngày 5 tháng 1 năm 1876, các thôn gọi là làng, thuộc hạt Hà Tiên.

Ngày 18 tháng 05 năm 1878, đổi tên làng Lạc Hiệp thành làng Lạc Phú.

Từ ngày 12 tháng 01 năm 1888, tổng Phú Quốc thuộc hạt tham biện Châu Đốc.

Từ ngày 27 tháng 12 năm 1892, lại thuộc hạt Hà Tiên.

Ngày 1 tháng 1 năm 1900, thuộc tỉnh Hà Tiên.

Ngày 4 tháng 10 năm 1912, nhập hai làng An Thới và Lạc Phú vào làng Dương Đông. Từ ngày 09 tháng 02 năm 1913, tổng Phú Quốc đổi thành đại lý Phú Quốc, thuộc tỉnh Châu Đốc.

Ngày 25 tháng 4 năm 1924, đặt làm quận Phú Quốc, thuộc tỉnh Hà Tiên. Sau năm 1956, quận Phú Quốc thuộc tỉnh Kiên Giang, các làng gọi là xã, giải thể xã Phú Dữ, còn hai xã Dương Đông và Hàm Ninh, dân số năm 1965 là 12.449 người.

Năm 1949, khi quân Trung Hoa Dân quốc thua trận trước Quân Giải phóng Nhân dân Trung Quốc, Hoàng Kiệt (黃杰 Huang Chieh) một tướng lĩnh Quốc dân đảng, gốc tỉnh Hồ Nam, dẫn hơn 30.000 quân chạy sang Việt Nam lánh nạn. Lúc bấy giờ, thực dân Pháp cho họ ra đóng quân tại phía Nam đảo Phú Quốc. Sau đó, năm 1953, họ về Đài Loan theo Tưởng Giới Thạch. Đội quân Trung Hoa này bỏ lại nhà cửa, đồn điền... Pháp thấy vậy tận dụng nhà cửa có sẵn, lập ra nhà tù rộng khoảng 40 ha gọi là "Trại Cây Dừa", có sức giam giữ 14.000 tù nhân.

Thời kì Việt Nam Cộng hòa, Phú Quốc là một duyên khu của hải quân.

Năm 1964, vua Sihanouk của Campuchia tuyên bố chấp nhận đường Brevie từ thời thuộc địa là biên giới biển, đồng nghĩa với việc từ bỏ yêu sách của mình đối với Phú Quốc, công nhận Phú Quốc thuộc chủ quyền Việt Nam.

Năm 1969, chính quyền Việt Nam Cộng hòa bác bỏ đề xuất lấy đường Brevie từ thời thuộc địa là biên giới biển và tiến hành mở rộng hải phận của Việt Nam.

Khmer Đỏ đã hoàn toàn chấp nhận đường Brevie trong các cuộc đàm phán của họ với người Việt Nam (cho dù Khmer Đỏ đã tiến hành một chiến dịch chiếm đảo thất bại vào năm 1975).

Sau ngày 30 tháng 4 năm 1975, Phú Quốc là một huyện thuộc tỉnh Kiên Giang, gồm thị trấn Dương Đông và 3 xã: Cửa Dương, Dương Tơ, Hàm Ninh.

Ngày 4 tháng 5 năm 1975, một toán quân Khmer Đỏ đột kích đảo Phú Quốc. Ngày 10 tháng 5 năm 1975, Khmer Đỏ dùng tàu đổ bộ LSM và 3 tàu tuần tra PCF đưa quân đánh chiếm đảo Thổ Châu, dồn hơn 500 người dân Việt Nam trên đảo đưa về Campuchia và tàn sát toàn bộ. Ngày 27 tháng 5 năm 1975, hải quân nhân dân Việt Nam giải phóng đảo Thổ Châu.[18]

Ngày 17 tháng 2 năm 1979, chia xã Cửa Dương thành hai xã Cửa Dương và Cửa Cạn, chia xã Dương Tơ thành hai xã Dương Tơ và An Thới, đổi tên xã Hàm Ninh thành xã Bãi Bổn.

Ngày 24 tháng 04 năm 1993, thành lập xã Thổ Châu trên cơ sở quần đảo Thổ Châu, thành lập xã Bãi Thơm từ một phần các xã Cửa Dương và Cửa Cạn, đổi lại tên xã Bãi Bổn thành xã Hàm Ninh.

Ngày 18 tháng 3 năm 1997, Chính phủ ban hành Nghị định số 23-CP, chia xã Cửa Cạn thành hai xã Cửa Cạn và Gành Dầu.

Năm 1999, Chính phủ Vương quốc Campuchia và Chính phủ Việt Nam thống nhất về đường Brevie và Phú Quốc thuộc chủ quyền Việt Nam.

Ngày 11 tháng 2 năm 2003, Chính phủ Việt Nam lại ban hành Nghị định 10/2003/NĐ - CP, giải thể xã An Thới để thành lập thị trấn An Thới và xã Hòn Thơm. Như vậy, huyện Phú Quốc có 2 thị trấn và 8 xã như hiện nay.

Ngày 17 tháng 9 năm 2014, Thủ tướng Chính phủ ban hành Quyết định số 1676/QĐ-TTg công nhận huyện đảo Phú Quốc là đô thị loại II[19].